Vad är retatrutid?
Retatrutid (utvecklingsbeteckning LY3437943) är en syntetisk peptid och en av de mest innovativa molekylerna inom modern metabol farmakologi. Substansen är en så kallad triagonist — en enskild molekyl som samtidigt aktiverar tre olika G-proteinkopplade receptorer: GLP-1-receptorn, GIP-receptorn (gastric inhibitory polypeptide / glucose-dependent insulinotropic polypeptide) och glukagonreceptorn. Designen är en strukturell utveckling från enkelagonisterna semaglutid och liraglutid samt från dubbelagonisten tirzepatid, och syftar till att kombinera den anabola och termogena effekten av glukagonreceptoraktivering med de redan etablerade anorexigena och insulinotropa effekterna av GLP-1- och GIP-agonism.
Retatrutid utvecklas av Eli Lilly och består av en 39-aminosyrors peptidkedja modifierad med en C20-fettsyrasidokedja som binder till serumalbumin och förlänger plasmahalveringstiden till cirka sex dagar. Molekylen befinner sig i fas 3-utveckling i programmet TRIUMPH för indikationerna fetma (TRIUMPH-1, TRIUMPH-2, TRIUMPH-3), typ 2-diabetes (TRIUMPH-DM) samt kardiovaskulärt utfall (TRIUMPH-OUTCOMES). Vid datumet för denna sammanställning är retatrutid inte registrerat hos någon läkemedelsmyndighet och saknar formell godkänd indikation.
Fas 2-data publicerade 2023 i New England Journal of Medicine visade en viktreduktion på upp till 24 procent vid den högsta studerade dosen 12 mg vid 48 veckor, vilket är de kraftigaste resultaten som rapporterats för någon farmakologisk behandling av fetma till dags dato. Presentation 5 mg motsvarar en av de doser som studerats i kliniska prövningar.
Hur fungerar retatrutid?
Retatrutid utövar sin effekt via samtidig aktivering av tre receptorer som alla är G-proteinkopplade och triggar ökat intracellulärt cAMP via Gs-proteinet. Aktiveringen av GLP-1-receptorn ger glukosberoende insulinsekretion från betacellerna, dämpar glukagonsekretionen från alfacellerna, fördröjer ventrikeltömningen och förmedlar mättnadssignaler i hypotalamus och hjärnstam. GIP-receptoraktivering förstärker den glukosberoende insulinsekretionen och har visats påverka fettvävens metabolism samt central aptitreglering på ett kompletterande sätt.
Den tredje komponenten — glukagonreceptoraktivering — är det som mest distinkt skiljer retatrutid från tidigare inkretinläkemedel. Aktivering av glukagonreceptorn i levern stimulerar glukoneogenes och fettoxidation samtidigt som det ökar energiomsättningen. I termogena vävnader, framför allt brunt och beigt fett, ökar glukagon den basala metabolismen via uppreglering av UCP1-uttryck. Den paradoxala kombinationen av glukagonagonism och GLP-1-agonism balanseras genom att GLP-1-aktivering motverkar de hyperglykemiska tendenser som glukagonreceptoraktivering ensamt skulle ge — nettoresultatet är förbättrad glukoshomeostas trots glukagonkomponenten.
Den dubbla effekten på energiintag (minskad aptit) och energiförbrukning (ökad termogenes) ger i preklinisk och klinisk forskning större viktnedgång än vad enkel- eller dubbelagonister åstadkommer. Halveringstiden på cirka sex dagar tillåter veckovis administrering.
Vad kan retatrutid potentiellt påverka?
I publicerade fas 1- och fas 2-studier samt i preklinisk forskning återkommer flera fysiologiska system där retatrutid lämnar tydliga avtryck:
- Kroppsvikt och kroppskomposition — kraftig minskning av fettmassa och total kroppsvikt; fas 2-resultat visade upp till 24 procent viktreduktion vid den högsta dosen vid 48 veckor.
- Energiomsättning och termogenes — glukagonreceptoraktivering ökar basal metabolism via UCP1-medierad termogenes i brunt och beigt fett.
- Aptitreglering och mättnad — central påverkan i hypotalamus och hjärnstam minskar aptiten, fördröjer ventrikeltömningen och förlänger mättnadskänslan.
- Glukoshomeostas — sänkta nivåer av HbA1c, fasteglukos och postprandialt glukos via glukosberoende insulinsekretion och dämpad glukagonsekretion via alfacellerna; nettot är förbättrad glukoskontroll trots glukagonkomponenten.
- Lipidmetabolism och leversteatos — sänkta nivåer av triglycerider och LDL samt minskad hepatisk fettinlagring i exploratoriska analyser.
- Kardiovaskulära markörer — sänkt blodtryck och förbättrade biomarkörer för inflammation har observerats i fas 2.
Potentiella biverkningar av retatrutid
Eftersom retatrutid befinner sig i fas 3-utveckling och inte är registrerat som läkemedel är säkerhetsprofilen för närvarande begränsad till data från fas 1- och fas 2-prövningar samt pågående fas 3-studier. Långtidssäkerhet hos människa är ofullständigt karakteriserad och postmarketing-erfarenhet saknas. Den nedanstående profilen baseras på publicerade studieresultat och på vad som kan förväntas givet de etablerade säkerhetsprofilerna för GLP-1- och GIP-receptoragonister samt på preklinisk forskning på glukagonkomponenten.
- Gastrointestinala — illamående, kräkningar, diarré, förstoppning och buksmärta är de vanligaste biverkningarna i publicerade studier. Symtomen är typiskt mest uttalade under upptitreringsfasen och avtar med tiden.
- Pankreatit — akut pankreatit är ett välkänt observandum för inkretinbaserade läkemedel; långtidsdata för retatrutid saknas men risken antas vara av samma storleksordning som hos GLP-1- och GIP-agonister.
- Gallblåsa och gallvägar — kolelitiasis och kolecystit förekommer vid snabb viktnedgång och har rapporterats i fas 2.
- Sköldkörtel-C-celler — i djurstudier av GLP-1-agonister har medullär thyroideacancer observerats hos råtta; samma observandum gäller retatrutid och humanrelevansen är inte fastställd.
- Hjärtfrekvens — viss stegring av vilopuls har dokumenterats, ett fynd känt från andra inkretinbaserade läkemedel.
- Hypoglykemi — risken är låg vid monoterapi men ökar i kombination med insulin eller sulfonylureapreparat.
- Lokala reaktioner — rodnad, klåda och hudreaktioner vid injektionsstället.
- Dehydrering och njurfunktion — kraftiga gastrointestinala biverkningar kan ge dehydrering och i sällsynta fall akut njurpåverkan.
Den samlade säkerhetsbilden av retatrutid är vid datumet för denna sammanställning ofullständigt karakteriserad eftersom molekylen är under fas 3-utveckling. Långtidsdata för effekt och säkerhet hos människa kommer att etableras genom resultat från TRIUMPH-programmet och eventuell efterföljande postmarketing-rapportering. Tills vidare gäller att riskbilden ska tolkas i ljuset av begränsade humana data.
